公元416年正月，刘裕加领平北将军、兖州刺史、都督南秦州诸军事，并获准开府置官。至此，他一人已经都督徐州、南徐、豫、南豫、兖、南兖、青、冀、幽、并、司、郢、荆、江、湘、雍、梁、益、宁、交、广、南秦共二十二州。三月，再加中外大都督，可以说此时的刘裕已经是天下兵马大元帅了。
公元416年一月，后秦皇帝姚兴逝世，姚泓继位，内部叛乱迭起，政权不稳。刘裕认为这是灭亡后秦的良机。八月，刘裕以刘穆之任尚书左仆射，内总朝政，外供军粮，自己率大军分四路北伐。九月，扺达彭城。在此期间，他相继接受司、雍、徐州刺史的任命。
龙骧将军王镇恶、冠军将军檀道济领兵由淮、淝转向许、洛，后秦诸屯守皆望风降附，晋军进展神速。十月，王镇恶军占领洛阳，擒送后秦守将姚洸至建康，并修复西晋五帝的陵寝，设置守卒。
公元417年正月，刘裕留其子刘义隆镇守彭城，自率大军北上。此时北魏派十万重兵驻守河北，并以游骑骚扰晋军。刘裕在行军中，虽常设奇阵或用大弩强槊击败魏军，但进军速度缓慢。王镇恶军由洛阳进抵潼关后，为后秦主力守险阻拦；檀道济军的粮道也为秦将姚绍截断。晋军一时处于危境。幸得当地百姓的帮助，才转危为安。
王、檀二人向刘裕求援，而刘裕却为北魏军牵制，自顾不暇。三月初八，刘裕以左将军向弥率部分兵力屯于黄河重要渡口碻璈，自率大军进入黄河；魏军以数千骑兵沿黄河北岸跟随刘裕军西行，防止晋军于黄河北岸上陆向魏进击，凡漂流至北岸的晋军人员，均被魏军擒杀。刘裕数次派兵上岸攻击魏军，刚一登岸，魏军便逃离岸边。
为击败魏军的袭扰，刘裕命数千勇士及百乘战车，由丁旿和宁朔将军朱超石率领，携带强弓利箭，登上黄河北岸，列阵而进。魏军立即前来进攻，魏将长孙嵩率骑兵三万四面围攻晋军，反被击败。
四月中旬，刘裕进至洛阳，为防止魏军的袭击，在洛阳停军两个月，部署后方的防卫。七月，刘裕全面击退魏军，河南全境被收复，刘裕随后进至陕城；前锋沈田子攻入武关，进屯青泥。八月，刘裕至潼关，与诸部会合，采纳王镇恶提议，命他率水军从黄河入渭水，逼向长安。正值秦将姚难由香城率军西撤，王镇恶跟踪追击。姚泓率兵由霸上到达石桥，接应姚难；以镇北将军姚疆和姚难合兵守卫泾上，迎击王镇恶军。王镇恶命将军毛德祖击败秦军，姚疆战死，姚难逃回长安。东平公姚赞得知晋军迫近长安，便率军由定城退往郑城。刘裕大军随之逼近。
姚泓为缓解两面受敌的危局，谋划先消灭沈田子军，再抵御刘裕，于是率步骑数万急趋青泥。沈田子军本为疑军，不过千余人，但各自为战，骁勇异常，数次出击竟使姚泓败还长安。此时，王镇恶突破潼关防线，率师直进，一举攻陷长安，姚泓率群臣投降，后秦灭亡。
公元417年冬天，刘裕率军抵达长安，想在此稍作休整，经略关中。不料，传来了刘穆之病死的消息。刘裕汇集在长安的文武将佐讨论，大部分人不赞成继续北伐。刘裕遂留其十二岁的儿子刘义真以及王修、王镇恶、沈田子等文武共守长安，自己统军南归。
刘裕此举，为夏主赫连勃勃的谋臣王买德窥破心迹。在刘裕南归不久后，赫连勃勃派军南断青泥，东扼潼关，率大军进攻长安。
在此时，留守长安的晋朝文武发生内讧，沈田子杀王镇恶，王修杀沈田子，刘义真复杀王修。刘裕得到消息，惊恐不已，急令朱龄石镇守长安，命刘义真速回。刘义真和将士大掠财宝美女，车载南还，为夏军追及。朱龄石阵亡，刘义真单骑逃逸。
长安虽得而复失，良将劲兵损失颇多，但潼关以东收复的部分关中之地和整个河南地区仍然得到刘裕的重兵扼守。经过两次北伐，黄河以南、淮水以北以及汉水上游的大片地区，为刘裕据有。
巨大的军功，使刘裕在朝廷的地位显赫无比。公元18年，刘裕同意接受相国、总百揆、扬州牧的官衔，以十郡建“宋国”，受封为宋公，并受九锡殊礼。公元419年1月28日，刘裕指派王韶之缢杀晋安帝，立其弟、琅邪王司马德文为帝。
公元419年十月，刘裕进爵为宋王，宋国又增加十郡食邑。同年末，又获加皇帝规格的十二旒冕、天子旌旗等一系列殊礼。
公元420年7月10日，刘裕代晋称帝，降封司马德文为零陵王，东晋灭亡。他改国号为“宋”，改元永初，史称其建立的政权为“南朝宋”“刘宋”。
即位之后，刘裕以司马氏为前车之鉴，削弱强藩，集权中央。有鉴于荆州屡为祸乱之源，便裁并荆州辖区，限制其将、吏的额员。为防止权臣乱政，他特下诏：凡日后大臣外出征讨，一律配以朝廷军队，军还交回朝廷。
刘裕还下令整顿户籍，厉行土断之法，严禁世族隐匿户囗。规定政府所需物资，不准像过去那样滥行征发，而是派有关官员以钱购买。适当降低农民租税，废除苛繁法令，让百姓在宽松的环境中休养生息，发展生产。
魏晋以来，皇室、官府崇尚奢华。由于出身孤寒，刘裕知晓稼穑艰辛，因而平时清简寡欲，生活节俭，不喜奢侈。
公元422年，刘裕计划出征北魏，但自三月起开始患病，因而作罢。同月曾短暂病愈，但至五月再次病重，遗命司空徐羡之、尚书仆射傅亮、领军将军谢晦及护军将军檀道济四人为顾命大臣，辅助太子刘义符。
公元6月26日，刘裕在西殿崩逝，享年六十岁。七月，葬于丹阳建康县蒋山的初宁陵，庙号高祖，谥号武皇帝，刘裕的一生可以和刘邦的一生相媲美，虽然他属于刘邦的后裔，但是此时的汉朝早就成了历史的尘埃，他能在汉朝灭亡多年后又建立起刘宋也可能看出他的与众不同。