公元412年四月，朝廷以刘毅为荆州刺史。此时，刘毅还割据着豫州、江州，其弟刘藩占据兖州，势力范围包括长江中上游的大部分地区。
而刘毅不服刘裕，表面拥戴，内心却极度妒恨，刘裕虽每每以宽柔随顺，但刘毅越加骄纵跋扈，多次阻扰刘裕推行政令和布置人事；并打算扩充自己势力，伺机打垮刘裕。
他亦得朝中有名望人士归心交结，故此迁镇荆州时就将大部分豫州府属及江州的军队都带去荆州，到任后又重新调度荆州郡县首长，更以患病为由请堂弟刘藩去做他副手。刘裕知其有异心，于是假意答允其请求，乘同年九月刘藩自兖州治所广陵入朝时就指称他与谢混图谋不轨，便奏报朝廷，将二人赐死。
随后，刘裕亲自率军讨伐刘毅。他命王弘、王镇恶、蒯恩等率兵进至豫章口，包抄江陵，切断刘毅援兵的进军之路，并在江津烧毁舟船而向前挺进。
十月，王镇恶等攻克江陵外城，刘毅固守内城，精锐士卒尚有数千人，两军一直战至太阳西斜。王镇恶将刘裕招抚城内士兵和百姓的书信送进城内，众军知道刘裕已到，无不失去斗志。天色已暮，刘裕命王镇恶焚烧四周城门，齐力攻打，刘毅部众便纷纷逃散。刘毅从北门出城单骑而逃，自缢身亡。
刘裕随后率军攻克江陵，逐步消灭了刘毅的残余势力，吞并豫、江二州。十一月，刘裕到江陵后，鉴于江州、荆州凋敝残破，法令残缺不全，百姓疲惫匮乏，为赋税劳役所困，难以为生。下令减免税役，并推广到全国，同时对未作军用的州郡县的屯田、池塘、边塞之税，一律免除。对于那些原来因战争需要被征发的奴隶也一律放还。
此役后，刘裕割荆州十郡另设湘州，自己加督此州。随后，进拜太傅、扬州牧，加赐羽葆、鼓吹及班剑二十人。
刘毅败亡后，以监太尉留府事驻守建康、多行不法之事的诸葛长民惴惴不安，深恐步刘毅后尘，故而有反叛之意。公元413年三月，刘裕班师返回建康，以计诱诸葛长民到东府，在二人谈笑之间，命壮士丁旿从后用杖将其击杀。之后命人诛灭诸葛氏。
早在公元407年，刘裕就曾派冠军将军刘敬宣率军五千征讨割据川蜀的谯蜀政权。
刘敬宣于次年入三峡，命温祚自外水进军，自率主力经内水由垫江进攻成都。但在行军至离成都五百里的黄虎时，却被谯蜀将领谯道福阻拦，在军中流行疫病及粮草耗尽后被迫撤回。此次伐蜀，以失败告终。
消灭刘毅后，刘裕又图伐蜀。公元412年十二月，因赏识朱龄石的军事才干和丰富经验，刘裕不顾他人反对，超擢他为益州刺史，命其率臧熹、蒯恩、刘钟和朱林等共领二万人伐蜀。
刘裕曾与朱龄石讨论作战策略，认为谯蜀鉴于上一次刘敬宣伐蜀是从内水攻蜀，会猜度晋军这次想出其不意，仍从内水进攻。他认为谯蜀会置重兵在涪城，于是决定晋军主力从外水进军成都，以疑兵出内水。为免军情外泄，刘裕特别将一封密函交给朱龄石，示意到白帝时才能打开，故此大军自江陵出发后一直都不知循何道进军，谯蜀亦无从探知刘裕的图谋。
至白帝时，朱龄石公布密函：“大军一律经外水攻向成都，臧熹、朱林在中水攻取广汉，命弱兵搭乘十多艘高舰由内水兵向黄虎。”此后朱龄石就率大军加快速度行军。而谯蜀果如刘裕所想，设主力防备内水，命谯道福在涪城驻以重兵，另遣侯晖及谯诜领万余屯彭模，依水两岸建城垒作防御。
公元413年，晋军成功灭谯蜀，巴蜀地区再入南方版图。刘裕加授羽葆、鼓吹及班剑二十人。刘裕灭蜀后，下令精简各地劳役，让人民得到休息。
公元405年，仇池国氐王杨盛趁谯纵叛晋之机，发兵占据了无主的汉中。后遭后秦攻击，仇池又以地请降后秦。
公元407年四月，仇池趁后秦西面战事受挫，重新派兵占据汉中。
公元413年，刘裕任命索邈为梁州刺史，杨盛任命的行梁州刺史苻宣撤回仇池，移交汉中。自此，东晋恢复对汉中的管治。
自从东晋建立以来，朝廷纲纪松弛紊乱，权贵之门互相兼并，百姓流离失所。刘裕掌握朝政以后，大力宣传规章制度，施行土断，禁止兼并。会稽郡余姚县的世族虞亮藐视国法，藏匿逃亡人员一千多人，对抗刘裕的改革。
刘裕铁腕诛灭了虞亮，罢免了包庇他的会稽内史司马休之，法办了大批涉事的士族及官员，一时士族豪强肃然，谨慎规矩，远近遵法守纪，再也不敢像以前一样胡作非为。
在这以前，各州所送的秀才、孝廉大多名不符实，刘裕于是上表申明从前的规定，严整法纪，对地方选拔上来的人才专门进行考试，如有不实，一律严查，保证官员的选拔公正，唯才是举。
公元414年，刘裕上表请求减轻徭役，让百姓休养生息。之前，山湖川泽都被豪强士族所夺取，百姓打柴、采摘、打鱼、垂钓，都要强迫交税，刘裕上表下令一律禁绝，免征，还山于民，还地于民。当时人们的居住很不统一，刘裕上表制定了条例，于是都依划分的土地为准，施行土断，只有徐、兖、青三州居住在晋陵的人不在划分的范围。各个流民聚集的郡县，有许多进行了合并。
公元412年刘裕征讨刘毅时，晋宗室司马休之占据荆州。他拥兵自重，由于先前就经营过荆州，颇得当地人心。东晋荆、扬二州，地广兵强，又是建康门户，对中央形成巨大威胁，这不得不让刘裕有吞并荆、扬的雄心。
公元414年，司马休之之子司马文思在建康招集轻侠，令刘裕十分厌恶。后来，司马文思欲谋杀刘裕，被刘裕发觉，刘裕将司马文思交给司马休之，让他处置，实质就是要司马休之将其处死。然而，司马休之并没有杀司马文思，只是上表废除其谯王爵位，并写信向刘裕道歉。这举动令刘裕对其大感不满，立刻就命江州刺史孟怀玉戒备。
公元415年，刘裕收杀司马休之在建康的次子司马文宝及侄儿司马文祖，并出兵讨伐司马休之，自加黄钺，领荆州刺史。
司马休之则上表刘裕罪状，派兵抵抗。当时雍州刺史鲁宗之自感不被刘裕所容，故与司马休之联结，合兵反击刘裕。刘裕亲自统兵出征，进驻江陵，但他的前锋徐逵之初战败于鲁轨，众将除蒯恩外皆战死。刘裕闻讯大怒，即可统兵渡江，鲁轨及司马文思率军在悬岸峭壁上列阵，令他难以登岸。刘裕与部将胡藩率兵冒险攀登，司马文思等竟不能抵挡，刘裕就乘对方后撤的机会登岸进攻，终击溃司马休之的军队。
四月，刘裕击败司马休之军四万人，攻克江陵，加领南蛮校尉。四月，刘裕率军直捣襄阳，荆、扬二州尽被吞并，司马休之及鲁宗之北投后秦。
司马休之势力的败亡，标志着自桓玄作乱以来的南方各大割据势力全部灭亡，南方归为一统。东晋境内，全由刘裕统治。此后，刘裕推辞太傅、扬州牧等官衔，仅接受剑履上殿、入朝不趋、赞拜不名的殊荣。