宋朝还不以为意，贾似道排挤走了故将，又想杀了故相吴潜。他接连命令言官弹劾吴潜，于是吴潜被贬谪循州。贾似道命令刘宗申监守，伺机下毒。吴潜也自知预防，凿井于卧榻下面，自己做了一个井盖，无法下毒。刘宗申见难以复命，于是借口开宴，邀请吴潜赴席。吴潜根本不去，刘宗申只得把筵席移到吴潜居所，强迫吴潜喝酒。吴潜不能再推辞，筵宴已毕，刘宗申别去。吴潜立即腹痛，便长叹道：“我的性命休了，但我是无罪而死，上天必会怜我。试看风雷大作，便是感及天心。”这夜，吴潜暴亡，果然风雷交加。
吴潜字毅夫，号履斋，原籍宣州宁国，出生于浙江德清新市镇。他自幼聪慧过人，才华出众，他的诗文书法闻名乡里，他父亲吴柔胜为当时大儒。庆元三年，在韩侂胄的策划下，发生了庆元党禁，朝廷将所谓伪学逆党之人籍记成簿，其中有吴柔胜。加之御史汤硕弹劾吴柔胜在浙东任官时擅放田租，又主张朱熹理学，于是被罢官。
自此吴柔胜无心仕途，转而在家升馆授徒，把精力放在儿子的教育上。除了自己的悉心教导，更为儿子遍访名师。当时临川人邹斌很有名，吴柔胜便让两个儿子吴渊、吴潜前往拜他为师，。邹斌是陆象山的徒弟，博记敏识。吴潜既有家学渊源，又得到了名师指点。
嘉定九年，吴潜参加了省试。省试结果公布，吴潜榜上有名，由礼部奏名朝廷，参加殿试。这一年的殿试，于五月在临安集英殿举行。按照规定，主考官批完试卷，取出前十名的卷子，由宰臣复审，最后呈送御前。吴潜的卷子送到宋宁宗手中，宋宁宗阅后，亲自把吴潜的卷子擢为第一，点为状元。不久，他被授予承事郎一职，签镇东军节度判官。
其父吴柔死后，吴潜葬父于长安乡宋山石冈，居家丁忧。丁忧期满，他被起任秘书省正字，负责典司图籍。他整日埋头于文山书海之中，忙于整理、校正书籍。吴潜尽职尽责地完成自己的本职工作，赢得了同僚们赞誉，于绍定元年升任校书郎。
绍定二年，吴潜代理嘉兴府事。在嘉兴近一个月的时间里，他关爱百姓，修建养济院以供贫民，政绩斐然。很快，吴潜转任朝散郎。同年，吴潜升任知平江府。绍定四年，吴潜返京任尚右郎官。京城发生火灾，大批百姓流离失所。面对此情此景，他没有一味哀叹，而是很快透过灾患，找寻根本的致灾缘由。
吴潜上疏，劝赵昀严于律己，亲贤远奸，才能挽回天意，消弭灾祸。同时上书给当时丞相史弥远，提出正君心，缩减俸禄，赈灾救民，老成廉洁之人，用良将以御外患，革吏弊以新治道等六条建议。次年，吴潜担任吏部员外郎，接着改任太府少卿、淮西总领。
史弥远病死，赵昀亲政。蒙古约宋夹击金国。朝臣一致认为应当借机光复故都汴京，
吴潜上疏劝告当权者不可轻易用事，指出金人一旦灭亡，北方将直接面临蒙古，所以应当保持议和的表象，实际上严防戒备，并随时准备作战。但朝廷对吴潜的意见不予采纳。吴潜上疏朝廷有四大要务:"拱卫蜀地，加固荆襄，增强江防，预备海军。"因为他议政卓有见识，被授直宝章阁、浙东提举常平。他推辞不就，改吏部员外郎兼国史编修。不久，他升任太府卿兼沿江制置、建康知府。
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端平元年四月，赵昀打算进兵中原，收复河南故地，朝臣们为"收复三京，据关守河"的方案争论不休。乔行简认为出师河南不忧出师无功，而忧事力之不继。吴潜则上书对收复河南的利与弊进行详细分析，希望赵昀量力而行。他认为一旦合兵攻金，中原大地又将是生灵涂炭，朝廷得到的也只是被战争摧毁过的荒城废墟，中原的百姓苦不堪言。夺取中原即使容易，固守和管理也很困难。平原易攻难守，驻城军队的粮草和辎重补给随时可能被切断，陷入孤立无援的境地，民众又饱受折磨，易激起民变，导致盗贼流行。
吴潜反对轻易用兵，但赵昀一意孤行，派兵进入中原故地。后来果然如吴潜所料，宋兵溃败。吴潜又应诏上陈九事，因为太过直接，他得罪了丞相郑清之，不久就遭到弹劾，改秘阁修撰并罢奉千秋鸿禧祠。之后他任太常少卿、知镇江府事。吴潜奏请减小斛斗的容量，减免租税，让民休生养息等十五事。由于之前直言上谏反而遭贬，吴潜萌生退隐念头，他五次请辞，都未能得到允许。
丞相郑清之提出用"计亩纳会"的方法回收会子，袁甫建议朝廷只向官户和寺观征会。吴潜连奏急疏反对征大户，他说这一方法是剜心肉以救眼创，拨根本以扶枝叶，纵然纸币可以升值，但是大户官家和寺观也会因为损失而对朝廷不满，加深矛盾。
窝阔台派三路大军攻宋，对襄阳形成了一个包围圈。吴潜预到形式的严峻性，他以督府参谋官的身份向赵昀写了一篇长疏《论和战成败大计，襄宜急救，备不可缺》，指出襄阳危在旦夕，根据以往的经验，双方和议就指日可待，求和则遗害无穷，所以他反对议和，建议朝廷大力支持魏了翁督府。
吴潜到采石谒见魏了翁，魏了翁有感于吴潜的才能，上奏请求让吴潜暂时留在幕府，协助自己。魏了翁奏请得以通过，吴潜转赴九江，留在魏了翁的幕府参谋军事。因为赵昀之子早逝，国无储君，吴潜上奏请赵昀养宗室子弟为儿子，从而稳定人心。
嘉熙元年正月，吴潜代理兵部侍郎并兼检正。这年夏，吴潜奏请急救襄阳，又要求朝廷须大力支持督府。但是朝廷没有采纳他的合理建议，致使蒙古军突破京湖防线，攻克襄阳，湖北九郡相继陷落，蒙古军直逼江陵，饮马长江。吴潜组织义军，夜渡长江，协同攻击蒙古军，蒙古军只得引兵北还。后来他改任知
平江府，上奏请兵部调拨粮款，派遣福建民船，招募精兵，防守江海要塞。
嘉熙二年，吴潜任知太平州、措置采石江防、淮东总领财赋。他提出国家财力要"放水养鱼"，反对竭泽而渔。接着他代理户部侍郎，知镇江府。提出要团结江淮民众，就要用知晓地情者。在宋蒙交界，他组织民丁壮兵进攻蒙军营寨，屡屡获胜。在浙江沿海地区，调度屯边水兵，积极应对倭船行动。在嘉兴，吴潜严禁私铸铜钱流通，积极以官铸铜钱收兑贬值交子，限制发行额，屡获成效。
淳佑元年，吴潜进工部尚书，改吏部尚书兼知临安府事。他再三推辞，赵昀不允。次年，吴潜再次建议在皇族中慎选太子，及早培养，以安人心。赵昀欣然采纳，让吴潜兼侍读经筵，授华文阁学士、知建宁府。台臣言吴潜在建宁府有三罪，于是赵昀下诏夺职，贬吴潜为提举南京鸿庆宫。
淳佑六年，吴潜转翰林学士、知制诰兼侍读。改端明殿学士，签书枢密院事，进封金陵侯。淳佑九年十二月，吴潜拜同知枢密院事兼参知政事，开始参与朝中最高机务。郑清之死后，朝廷任命谢方叔为左相、吴潜为右相，但两个丞相之间权责不明，遇事推诿。这让赵昀对谢、吴二人并相有所担心，故而以御笔告诫谢、吴二人及其他宰执，不要出现朋党交争的情况。
仅上任两个月的吴潜推辞整顿楮币的任务，奏请让谢方叔总管此事，徐清叟、董槐协助，他自己只管跑腿做事，不负其责。谢、吴二人的矛盾因言官弹劾而明朗化。李伯玉弹劾萧、谢没有成功，反倒使自己和吴潜被罢免。吴潜被罢免后，居在宣城响山，种竹筑堂，吟咏自适，与词人刘震孙相唱和。
宝佑四年春，吴潜以观文殿大学士授沿海制置大使、知庆元府。吴潜在庆元三年，勤政爱民，兴修水利。订立《义船法》，广征民间船舶充作战船。修洪水湾塘三坝，外泄江潮，内增官池蓄水，为阻隔江河之巨防，成为它山堰的重要配套工程。另修吴公塘、大西坝、北郭碶、澄浪堰等工程，惠泽万民。同时吴潜采取措施，使财政大幅增加。
蒙古军进攻鄂州，京师震动，丁大全罢相。危难之际，赵昀起用吴潜为左丞相兼枢密使，进封庆国公。吴潜忧心如焚，主张加强战备。其时蒙古军兵分三路进犯京城临安，朝中惊慌失措。右丞相贾似道向赵昀奏本，主张迁都四明。在此紧急关头，吴潜极力谏阻。赵昀权衡利弊，总算听从了吴潜的谏言。
赵昀以蒙古军大举入侵为由，下令在朝文武官各陈所见，以决处置之宜。根据当前的紧张局势，吴潜命贾似道移军黄州。黄州正当军事要冲，经常与蒙古军正面接触，本来是为了加强防务。贾似道却认为吴潜在排挤他，怨恨吴潜，伺机报复。此时在立太子的问题上，吴潜又得罪了赵昀，赵昀欲立忠王赵禥为太子。