范子渊疏浚黄河工程，知制诰熊本巡察之后，发现不对劲，却被范子渊弹劾。蔡确也弹劾熊本党附文彦博，熊本被罢黜，蔡确代替他为知制诰、知谏院兼判司农寺。熙宁九年，王安石罢相，由吴充接任。三司使沈括拜见吴充，说免役法在两浙路的实行不利于民，应当加以更易。
蔡确少年时曾梦到要做执政，有人对他说道：“等你父亲考中状元时，你就可以做执政了。”蔡确醒后笑道：“是在和我开玩笑吗？我的父亲已很老了，且已辞官归隐。你却说他要做状元，这是为什么？”后来蔡确果然做了执政。一日在殿上侍驾，听到报进士的名次，状元是黄裳。蔡确大惊失色，因为蔡确的父亲名字就叫蔡黄裳。
蔡确二十多岁时，家中贫苦，衣服破烂。一天与好友张师是出游，张家中也很穷。有个道人来了，看了蔡确很长时间，对他说道：“您的神态、相貌都很像唐时宰相李德裕。”蔡确认为他在戏弄自己，就开玩笑问道：“可以做宰相吗？”道人说道：“能。”蔡确又问道：“我会被贬居南吗？”那人答道：“会。”听他又观察了一会张师是，说道：“等到你他到卿监之官，家中有五十口人时。”指着蔡确说道：“你就会死了。”道人走后，二人哈哈大笑认为道人狂妄。后来蔡确贬居新州，共达五年。有一天得到张师是的书信：“我做了司农寺卿，但全家五十口人，在京城住不起，现在蒙皇恩出知汝州。”蔡确读到这，忽然想起道人的话，就没再看信。几天后，他得病去世。
蔡确担任开封府界提举时，有一个人做梦，梦见他到了一个官府大堂，堂宇高邃，上面有四个穿着冕服坐着的人，旁边有人对他说道：“这是宰相按照顺序所坐的座位。”他抬头一看，发现最后一个是蔡确。他醒了之后，非常疑惑。后来蔡确被贬新州之时，他才知道这是宰相贬居岭南的排位，卢多逊、寇准、丁谓和蔡确，正好是四个。
蔡确住在陈州时，一天下大雪，他与街坊邻居黄好谦到一家青楼去玩，发现饭菜十分丰盛。当时有个身着青巾白裘的美少年据席而坐。蔡、黄两人刚要离开，少年遣俾女邀请两人同席。酒喝得开心，少年对蔡确道：“您就像李德裕。”对黄好谦道：“您等蔡公富贵了，会因为是他同乡的缘故而显达。“说完就走了。二人问婢女他是谁？婢女说道：“他是早上来喝酒的，我们也不知道他是谁。”后来蔡确担任侍御史，举荐黄好谦为御史。
蔡确和黄好谦，听说杨山人善于相面，就请他为自己相一下，相者说道：“蔡君会是宰相，像丁晋公丁谓一样。但丁谓会回来，你却无法回来。黄君会是一州长官，等到家里有四十口人时，蔡君就要被贬了。”蔡确为相，黄好谦出知蔡州，与蔡确道别。蔡确问他的家中人数，答道：“四十个人了。”蔡确大惊说道：“杨生的预测应验了。”不
久，他果然被贬居新州。
蔡确被贬新州，只有一个叫琵琶的爱妾相随，另外养了一只鹦鹉。这鹦鹉能学人语，每当蔡确呼唤琵琶时，只要敲一下小钟，鹦鹉就会呼唤琵琶的名字。不久，琵琶死于瘟疫，蔡确再没敲过小钟。一天蔡确误将小钟击响，鹦鹉闻声，又呼琵琶名字。蔡确触景生情，大感悲怆，赋诗一首：“鹦鹉声犹在，琵琶事已非。堪伤江汉水，同去不同归。”此后不久，蔡确郁郁成疾，殒命岭南。
沈括上奏要求修改免役法时，蔡确弹劾道：“沈括既然觉得免役法要变更，为什么当年不在他检正察访的时候说，现在却在不属于他管的时候说？他身为近臣，既然眼见朝廷的法令有不当之处，却不公开在朝廷上说出来，反而在私下告诉宰执大臣？他岂是为了朝廷好，只是想要依附大臣，为自己的利益着想罢了。他是觉得王安石被罢相了，新法就可以动摇了。希望陛下对他加以治罪。”沈括因此被贬为宣州知州。
相州有三个人以“劫盗杀人”的罪名，被当地判处为死罪。但审刑院经过复查后，发现这是一个错判的案子，其中两名从犯不应被判处死罪，便要求相州改判，但此时两名从犯都已被处决了。此事牵连到了审理此案的相州观察判官陈安民，陈安民的亲姐姐是文彦博儿子文及甫的生母，而文及甫是左相吴充的女婿。
于是陈安民为了消灾弭祸，一面让下属用钱贿赂大理寺上下官员，一面让文及甫请吴充之子吴安持帮忙。蔡确认为事关大臣，不是开封府可以了结的，于是移交给御史台，杜绝了官官相护的官场人情。后来，右相王珪力荐蔡确参与审理。因为此事，蔡确被擢升为御史中丞、领司农寺。左相吴充想废止新法，蔡确说道：“曹参与萧何有矛盾，等到曹参代替萧何为相，却遵从萧何指定的法令。现在陛下主持变法，怎么能允许吴充因为与王安石的私怨而废除？”
元丰五年，蔡确被拜为尚书右仆射兼中书侍郎。当时富弼居住在洛阳，上疏说蔡确是小人，不可以重用。蔡确对王珪道：“您任宰执这么长时间，必是中书令。”王珪深信不疑。蔡确却对赵顼道：“三省的长官位高权重，不需要设置长官，只需要让左右仆射分别兼任两省侍郎就可以了。”赵顼认为他说的很对采纳了他的建议。
蔡确名义上是次相，实际上却大权在握。王珪虽然是尚书左仆射兼门下侍郎，名义上高于蔡确，但也只能拱手听命。赵顼虽然按照顺序任命王珪、蔡确为相，却不加以礼重，多次因为小错对他们处以罚金。每次受罚就去宫门谢罪。
这时，中丞李定和御史舒亶，弹劾湖州知州苏轼怨谤君父，因此苏轼被打入大牢。原来苏轼从杭州调任徐州之后，他写了《湖州谢上表》，略叙他过去无政绩可言，又讲了一下皇恩浩荡，本来没有什么问题。但是他在后又写了上
几句牢骚话：“陛下知其愚不适时，难以追陪新进；察其老不生事，或能牧养小民。”
其中句中“其”为自称，他以自己同“新进”相对，说自己不“生事”，就是暗中说“新进”人物“生事”。监察御史里行何正臣摘引“新进”、“生事”等语上奏，说苏轼“愚弄朝廷，妄自尊大”。王安石变法期间，司马光和王安石斗得很激烈。司马光给王安石的长信中有“生事”二字，于是“生事”成了攻击王安石变法的习惯用语。“新进”是苏轼对王安石引荐的新人贬称。
苏轼曾在上奏里说王安石“招来新进勇锐之人，以图一切速成之效”，结果是“近来朴拙之人愈少，而巧进之士益多”。后来正是曾拥护过王安石的“巧进之士”吕惠卿把王安石出卖了，使其罢相。苏轼因为反对新法，并在自己的诗文中表露了对新法的不满。又由于他当时是文坛的领袖，如果任由苏轼的诗词传播，对新政的推行确实很不利。
当然单凭《湖州谢上表》里的一两句话自然是不够的。监察御史台里行舒亶经过四月潜心钻研，找了几首苏轼的诗，就上奏弹劾苏轼道：“至于包藏祸心，怨望其上，讪渎谩骂，而无人臣之节者，未有如苏轼也。盖陛下发钱以本业贫民，就说是‘赢得儿童语音好，一年强半在城中’；陛下明法以课试郡吏，就说是‘读书万卷不读律，致君尧舜知无术’；陛下兴水利，说是‘东海若知明主意，应教斥卤变桑田’；陛下谨盐禁，又说‘岂是闻韶解忘味，尔来三月食无盐’；其他触物即事，应口所言，无一不以讥谤为主。”
他里面提到例子，“赢得”两句及“岂是”两句出自的《山村五绝》；“东海”两句出自《八月十五日看潮》；“读书”两句出自《戏子由》。这些确实是苏轼所写，被认为是隐含讥讽之意的句子。
接着国子博士李宜之、御史中丞李定也历数苏轼的罪行，声称必须把苏轼斩首。李定还举了四项理由说明为什么应当处苏轼极刑，他说道：“苏轼初无学术，滥得时名，偶中异科，遂叨儒馆。”接着说苏轼急于获得高位，心中不满之下，于是讥讪权要。再次，皇帝对他宽容已久，冀其改过自新，但是苏轼拒不从命。虽然苏轼所写诗之荒谬浅薄，但影响甚大，“臣叨预执法，职在纠察，罪有不容，岂敢苟止？伏望陛下断自天衷，特行典宪，非特沮乖慝之气，抑亦奋忠良之心，好恶既明，风俗自革。”
苏轼的好友驸马王诜，听到这个消息，赶紧派人去给在南京当官的苏辙送信。苏辙得知，立刻派人去告诉苏轼。朝廷派出的钦差皇甫遵同时出发，但是苏辙的人先到。苏轼知道消息，立即请假，由通判祖无颇权摄州事。皇甫遵到的时候，太守官衙的人慌做一团，不知有什么事发生。