说起王与马共天下，不得不说王敦，他年轻时相貌俊秀，生性洒脱，善于评鉴人物，精通，尤喜清谈，深得族兄王戎赞赏。
他因娶晋武帝之女襄城公主为妻，被拜为驸马都尉，后又担任太子舍人。
公元299年，皇后贾南风废黜太子司马遹，将其送往许昌幽禁，并严禁东宫官属送行。王敦却违反禁令，与同僚江统、潘滔、杜蕤、鲁瑶等人在路侧送行，望着司马遹痛哭拜送，受到时论的称赞。他们因此被司隶校尉满奋收捕入狱，但在河南尹乐广、都官从事孙琰的营救下，最终都得以释放。后来，王敦又改任给事黄门侍郎。
公元301年，赵王司马伦篡位称帝。当时，王敦的叔父王彦正任兖州刺史。司马伦遂命王敦到兖州慰劳王彦，加以笼络。不久，齐王司马冏传檄天下，起兵讨伐司马伦。王彦虽收到檄命，但因畏惧司马伦兵力强盛，不敢应命，后因王敦力劝方才举兵。
是年四月，司马伦兵败被杀，晋惠帝复位。王敦因功升任散骑常侍、左卫将军、大鸿胪、侍中。
公元307年，王敦在族兄王衍的安排下，外任广武将军、青州刺史，后又被征拜为中书监。当时天下大乱，王敦将襄城公主的陪嫁侍婢百余人全部许配给军中将士，散尽府中库财，独自返回洛阳。
公元309年，东海王司马越自荥阳入朝，不顾幕僚潘滔的反对，任命王敦为扬州刺史。当时，琅琊王司马睿正以安东将军之职镇守建业。而王敦的从弟王导则在司马睿幕府担任安东司马，深受司马睿信任。王敦遂与王导一同帮助司马睿在江东树立威望，使得司马睿逐渐获取江东士族的拥戴。
公元310年），王敦被征拜为尚书，与建武将军钱璯一同北返洛阳。但钱璯行至广陵，却举兵叛乱，转而攻打王敦。王敦逃回建业，向司马睿告变。司马睿授王敦为安东军谘祭酒。王敦遂留在扬州，未再回朝。
公元311年，扬州刺史刘陶病逝。王敦被再次任命为扬州刺史，并加广武将军，不久又进拜左将军、假节、都督征讨诸军事。
同年，匈奴汉国攻破洛阳，俘获晋怀帝，史称永嘉之乱。皇室、士族纷纷南下江东。当时，司马睿被推为盟主，承制任命官吏。江州刺史华轶却不肯从命。司马睿遂命王敦与历阳内史甘卓、扬烈将军周访共讨华轶。华轶兵败被杀。
公元312年），巴蜀流民在湘州作乱，推杜弢为首领。乱军北上席卷荆州、江州，甚至威胁到扬州的安全。王敦进屯豫章，命武昌太守陶侃、豫章太守周访共讨杜弢。
当时，荆州刺史王澄因平乱失利而遭免职，调赴建康。他途经豫章，前去拜访王敦。王敦与王澄不睦，竟以勾结杜弢为罪名，将王澄杀死。
公元313年，陶侃大破杜弢，被王敦表荐为荆州刺史。但他随即就因竟陵太守杜曾叛乱，大败而回。王敦以“处分失所”为由，请求自贬为广武将军。但司马睿没有同意。
公元315年，陶侃讨平杜弢之乱。王敦作为统军元帅，进拜镇东大将军、开府仪同三司、都督江扬荆湘交广六州诸军事、江州刺史，封汉安侯，可自行选置刺史以下官吏。
不久，陶侃欲回镇荆州，前来向王敦辞行。王敦忌于陶侃的军功，竟趁机将其扣留，调任为广州刺史，以堂弟王廙接掌荆州。他甚至想杀死陶侃，但因忌惮其亲家周访，最终没有动手。
公元317年，司马睿称晋王，建立东晋，并于次年正式称帝，史称晋元帝。王敦此时已升任征南大将军，又进拜大将军，加侍中、江州牧。当时，杜曾仍在荆州一带作乱。王敦遣部将朱轨、赵诱征讨杜曾，但均被杜曾击败。
他上表自请贬职，被免去侍中，后又请辞江州牧。司马睿又任命王敦为荆州牧。但王敦仍力辞州牧一职，最终被授为荆州刺史。
司马睿能立国于江南，是因得到了南北门阀大族的支持。琅琊王氏在其中更是起到决定性作用，故而在东晋建立后权势极盛。王导内掌朝政，王敦外握兵权，王氏子弟皆位居要职，以致有“王与马，共天下”的说法，但也因此引起了司马睿的忌惮。
而在同时，王敦亦渐见专擅，如私自擢用降将杜弘，自行加任割据险处的何钦为将军等。司马睿更是厌恶。他为了减弱琅琊王氏的影响力，重用丹阳尹刘隗、尚书令刁协等亲信，并逐渐疏远王导。王敦对此也是极为不满。君臣之间逐渐产生嫌隙。
公元320年，梁州刺史周访病逝。湘州刺史甘卓调镇梁州。王敦趁机请求以亲信陈颁接任湘州刺史。湘州所处位置十分紧要，素有牵制荆州的作用，司马睿不愿让湘州被王敦所控制。刘隗也建议司马睿派遣心腹重臣出镇湘州，以防备王敦。司马睿遂以宗室司马承为湘州刺史。
王敦又上表陈说古今忠臣如何被皇帝猜疑、如何被小人离间，想以此感动司马睿。司马睿却对王敦更为忌惮，但在明面上是还是给王敦增加属官、赏赐羽葆鼓吹等仪仗，提高他的待遇。
公元321年，司马睿在刁协的建议下，将扬州诸郡的僮客恢复良民身份，以备征役，随后又以戴渊、刘隗出镇合肥、淮阴。
他还将所征发的兵卒全部分配给戴渊、刘隗，名义上是抵御北方的后赵政权，但其实是在防备王敦。王敦致信刘隗，表示要和他修好，同心戮力共辅王室，却被刘隗所拒绝。他不禁更为恼怒。而就在当年九月，豫州刺史祖逖病逝。王敦最为忌惮的周访和祖逖，至此全都去世。王敦认为再无人可以在军事上威胁自己，因此决意举兵入京，王与马共天下的局面从而被打破。