初平元年（公元190年）关东各州郡政府官员推举袁绍为盟主，领车骑将军，讨伐董卓。反董势力分为三处：酸枣联军为兖州、豫州两路人马；河内联军为冀州人马；鲁阳联军为荆州人马。
二月，董卓提出迁都长安的计划，太尉黄琬、司徒杨彪因为反对而被免职。他同时又借此杀害周毖、伍琼以泄愤，但他不久又后悔了。
董卓担心据守长安的京兆尹盖勋和左将军皇甫嵩响应反董联军，故将二人征入雒阳。皇甫嵩到任后，董卓因为旧怨，便指使他人陷害其入狱，欲致其于死地；皇甫嵩之子皇甫坚寿与董卓关系不错，于是亲自求见董卓，替父求情，董卓这才答应释放皇甫嵩。
二月十七日，西汉朝廷迁往长安，三月五日，刘协入长安未央宫。董卓则留守雒阳毕圭苑中，对抗关东联军。由于是强迫迁都，董卓动用军队驱赶雒阳居民，导致大批百姓丧命，兰台（东汉政府的图书馆）的藏书也在途中损失大半。他则在雒阳放火焚烧宫殿、官府、民宅，趁机搜刮财物，又指使吕布挖掘帝王、公卿大臣的陵墓获取珍宝。
三月十八日，长安朝廷将太傅袁隗、太仆袁基灭族。四月，遥拜大司马兼幽州牧刘虞为太傅，然而道路断绝，诏书不至。
六月，长安朝廷派出韩融为首的使者团，分为两路，试图劝袁绍、袁术罢兵，二袁不听。
酸枣联军在曹操、鲍信等人带领下，试图占领成皋县，董卓派徐荣率军迎战，在荥阳汴水旁大败联军。十一月，董卓率军渡过孟津，击败河内太守王匡军。此时，孙坚领荆州、豫州军北上雒阳，在梁县东，被徐荣击败。
初平二年（公元191年），孙坚再次率军北上，董卓派胡轸、吕布迎战，在阳人聚被孙坚击败。
二月十二日，董卓指使长安朝廷派光禄勋宣璠持节至雒阳封自己为太师，地位高于各刘姓诸侯王。
董卓派李傕前来劝降孙坚，被孙坚严词拒绝。随后，派遣女婿牛辅派遣至中牟与朱儁交战，击破朱儁后，又派军队袭击颍川郡阳城县，将正在举办“二月社”的百姓屠杀，对外宣称是剿灭叛贼得胜归来，把劫掠来的女人分给士兵。甚至董卓还奸淫公主、宫女。[30]孙坚率军抵达大谷关，距离雒阳九十里地。
董卓亲自率军与其交战，败走长安，孙坚得以入雒阳。董卓留下牛辅、李傕、郭汜、张济、董越等人布放在三辅各地，阻挡孙坚继续西进。
初平二年（公元191年）四月，董卓入长安。入城时，他故意命令御史中丞皇甫嵩跪拜迎接，以达到羞辱的目的。
董卓乘坐青盖金华车，爪画两轓，时人号曰“竿摩车”。又封其弟董旻为左将军，侄子董璜为侍中、中军校尉，宗族内外都入朝为官；公卿大臣拜见董卓，都需要下车跪拜，而董卓不需要回礼；朝廷各要职部门（如尚书）都需要到董卓的太师府汇报工作。
董卓的幕僚为了讨好他，提出董卓可比姜尚（字子牙），可称“尚父”。董卓向蔡邕求教，蔡邕则劝说董卓需要等到平定叛乱，返回雒阳后才能讨论，董卓听从。
董卓在长安城东修筑堡垒居住，又在郿县（董卓封地）修筑坞堡，里面存放大量搜刮来的财物，并有三十年粮食储备，董卓自己说：“我平定关东后，即雄踞天下，失败了，我也能在守在郿坞活到老。”
某日，董卓要去郿坞，公卿大臣到长安城横门外为其送行，董卓设宴款待众人，却在宴席上将数百名诱降来的北地郡叛军士兵虐杀，宴会上的人吓得勺子、筷子都掉了，而董卓却饮食自若。下属将领如果言语有冒犯董卓的，马上就会当场处死，董卓又以叛逆的罪名诛杀了一些关中旧族。
董卓在长安执政期间，毁坏市场交流流通的五铢钱，再加上雒阳及长安两地的铜人等各种铜制品，用来铸造小钱。这种小钱制作非常粗糙，甚至没有轮廓和文字，百姓都不愿意使用，最终导致市场紊乱，物价飞涨[35]。董卓让司隶校尉刘嚣抓捕“为子不孝，为臣不忠，为吏不清，为弟不顺”之人，统统以死刑加没收全部财产的方式惩办，结果引发大量的冤案。
六月二十三日，长安发生地震，董卓向蔡邕询问应对，蔡邕趁机劝说董卓放弃乘坐青盖金华车，董卓听从，改成“皂盖车”。董卓非常看重蔡邕的才学，十分厚待，每次有宴会，都会令蔡邕弹琴、主持，蔡邕都会努力匡正董卓的言行，董卓却很少采纳，蔡邕也觉得非常遗憾。
董卓非常喜欢车师王侍子，而这位侍子多次犯法，被司隶校尉赵谦抓来判罪斩杀了，董卓非常生气，但是一直很敬畏赵谦，而是把都官从事抓来杀害报复。
十月，太史令望气，汇报说不久会有大臣会被诛杀。董卓害怕预言会应验在自己身上，想起卫尉张温曾与自己不和，便指使他人诬陷张温与袁术勾结，将张温抓到长安的集市上活活鞭死。
以何颙、郑泰等人为首的幕僚对董卓不满，采用荀攸的意见，由董卓亲近的越骑校尉伍孚担任刺客，试图刺杀董卓。行刺当日，伍孚在衣服里藏了一把佩刀去拜见董卓。董卓也不怀疑，亲切接见伍孚。会见结束后，董卓还亲自为伍孚送行，在阁道中，董卓还搂着伍孚的肩膀，十分亲密。伍孚突然抽出佩刀刺向董卓，董卓反应迅速，连退几步，并疾呼周围的卫兵将伍孚制服。
董卓大骂：“汝想造反吗？！”
伍孚大声说：“汝非吾君，吾非汝臣，何反之有？汝乱国篡主，罪盈恶大，今是吾死日，故来诛奸贼耳，恨不车裂汝于市朝以谢天下。”言罢，当场遇害。董卓随后派人查办伍孚同党，何颙、荀攸入狱，郑泰、华歆等人逃亡投奔袁术。司徒王允亦有心刺董，他说服了董卓的义子吕布。
初平三年（公元192年）四月二十三日清晨，董卓乘车前往皇宫计划参加皇帝的庆祝会，吕布随从护卫。当董卓车队行至北掖门外时，李肃等人持长戟冲出，刺向董卓，董卓朝服内穿铠甲，所以未伤及要害，而李肃刺伤董卓手臂，并将其刺下车来，董卓疾呼：“吾儿奉先何在？！”
这时候吕布不慌不忙的掏出准备好的诏书，喊道：“有诏讨贼臣！”直到此时，董卓才发现吕布背叛了自己，大骂吕布：“庸狗敢如是邪！”
吕布则率众人上前将董卓当场斩杀。太师府主薄田景及仆人上前抱住董卓的尸体，吕布又将他们杀死，杀了这三人之后，在场其他的人都不敢动了。
随后，王允立刻让信使往各政府部门送达赦免诏书。董卓的死讯传出，士兵们都高呼万岁，百姓在路上载歌载舞，很多人把珠宝去换成酒肉来庆祝。（本章完，。）