公元前241年——前236年五国伐秦，败于蕞。秦始皇亲政，杀嫪毐，囚赵姬，罢吕不韦。秦始皇下逐客令，李斯谏之。
不过，虽然秦国中了“疲秦计”不能发动大规模的、长时间的战争，但局部战争一直不断。
公元前245年，秦军攻占魏国的卷城（河南新乡原阳县），“斩首三万”。
公元前244年，蒙骜出马伐韩，“取十二城”。
公元前243年，蒙骜再次出马伐魏，攻占两城。
公元前242年，秦国听说魏王和信陵君死了，对魏国再无顾忌。蒙骜率军伐魏，连下魏国酸枣（河南新乡延津县西南）、雍丘（河南开封杞县）、山阳（河南焦作）等三十城。
此战过后，中原几乎被秦军洞穿。魏韩被隔开。燕赵魏和韩楚只能通过齐国沟通。而齐国早已归附了秦国。
诸侯开始惶恐起来，预料到秦国分割包围之后就要各个击破。
魏国立即去找赵国结盟。
赵国这些年实力恢复很快。当年的娃娃兵已经迅速成长起来。“战国四大名将”之一的李牧在廉颇之后挑起大梁，连败燕国和匈奴。李牧在镇守北部边疆时，曾“大破杀匈奴十余万骑”，令匈奴不敢再靠近赵国边城。
但是赵国实力恢复再快也不是秦国的对手。
魏国又去拉楚国入伙。
楚国丧失了大片国土，东迁吴国旧地。在那里，楚国吞并了邻国鲁国。虽然吞并鲁国远不能抵消楚国的损失，但实力还是有所回升。
魏赵楚韩达成合作联盟，决定组织联军反击秦国。诸侯商定以楚国的春申君为纵约长，以赵国大将庞暖为帅，集合五国的力量讨伐秦国。
春申君叫黄歇，是楚国的宰相，也是战国四君子之一。
庞暖是赵国大将，据说是庞涓的曾孙。前不久，庞暖率军伐燕，连下燕国五城。
五国联军的成员，魏赵楚韩是明确的，第五国没有一致的说法，有说卫国的，有说燕国的。
燕国不太可能参加联军。秦国对他暂时没有威胁。并且为了跟秦国连横伐赵，燕国前不久把太子丹送入秦国为质，与秦国结盟。不过，燕国被庞暖击败，出于求和的目的答应跟赵国结盟也不是不可能。
齐国没有参加联军。齐国在五国伐齐之后不再信任中原诸侯，在秦国的拉拢下与秦国连横。
公元前241年，黄歇和庞暖率领合纵联军杀向秦国。
因为中原诸侯已经被秦军隔开，不便集结队伍。黄歇和庞暖各领一路联军杀向秦国。两军约定在函谷关后面集会。
以往合纵伐秦都是在魏韩集合，然后沿黄河西进，攻打函谷关。函谷关地势险要并且有重兵把守。联军虽然人数众多也难以攻克。
秦军隔开诸侯以后，合纵联军无法集结在一起，只能分兵西进。这样一来反倒可以避开函谷关，达到奇袭的效果。
两路联军绕过函谷关杀入秦国腹地。秦军被打了一个措手不及，不得不收缩防守向都城咸阳撤退。
不过，联军分路进兵也给了秦国各个击破的机会。吕不韦不理庞暖，集中兵力迎战黄歇。黄歇杀到蕞地（陕西临潼北）遭遇秦军。吕不韦率军发动夜袭，一举击败楚军。庞暖那路联军已经打到咸阳边了，听说楚军败了不肯再前进。庞暖只得率军而回。合纵伐秦再次无果而终。
诸侯屡次合纵伐秦不能成功，主要原因就是诸侯心不齐。诸侯虽然明白秦国是他们共同的敌人，但各有各的私心，不能拧成一股绳一致对外。
秦军随即出关报复，攻占了卫国。卫国国君逃进魏国境内。
秦军进而攻克魏国的朝歌，杀入赵国境内。但是很不走运，大将蒙骜在赵国战死了。秦军没了主帅，只得退兵。
公元前238年，嬴政年满22岁，举行加冠礼，也就是成人礼。
古人通常20岁加冠，诸侯更早。周文王12岁就加冠亲政了。但秦国的规矩是22岁。刚死不久的秦昭王就是22岁加冠。
举行了加冠礼就意味着嬴政能够独立执政了。那么吕不韦、赵姬就要把代嬴政执掌的权力交出来。
吕不韦、赵姬作为嬴政的亲爹亲妈不会对还政有什么抵触情绪。倒是一个叫嫪毐[làoǎi]的人闻听嬴政亲政立马激动起来，举兵叛乱。
嫪毐是嬴政母亲赵姬的情夫。
赵姬在异人死时年纪尚轻。寂寞难耐的她与吕不韦旧情复燃。毕竟吕不韦是她的前夫，并且是儿子嬴政的亲生父亲。吕不韦因此时不时被召进宫内小住。
吕不韦对此并不情愿，一则担心日益长大的赢政会察觉他们的私情，二则体力不济实在无法满足赵姬旺盛的需求。赵姬正是“三十如狼，四十如虎”的年龄，而吕不韦已经年过“松下”步入“联想”，年岁不饶人。吕不韦伺候不了赵姬。
不过吕不韦又不敢拒绝赵姬。为求全身而退，吕不韦精选了一个年纪如狼、能力如虎的人引荐给赵姬。这个人就是嫪毐。吕不韦让嫪毐假扮太监贴身伺候赵姬。
有了嫪毐伺候，赵姬不再需要吕不韦。吕不韦得以专心治理秦国。
只是嫪毐太不小心，那年代又没有“杜蕾斯”，结果搞大了赵姬的肚子。虽然赵姬躲到宫外生产，但身边多了个孩子如何能瞒得住别人。嬴政知道了母亲的私情。
嬴政亲政后，嫪毐认为嬴政一定不会放过他，索性先发制人假传太后懿旨起兵叛乱，企图杀掉嬴政以自己的孩子取而代之。
但是嬴政在吕不韦的支持下调兵平息了叛乱，活捉了嫪毐。嬴政车裂嫪毐，囚禁母亲，摔死了嫪毐跟母亲的孩子。
在审讯嫪毐过程中，嬴政了解到吕不韦跟母亲也有一腿，并且嫪毐就是吕不韦送进宫中的。于是嬴政罢免了吕不韦的官职，把他撵回封地。
一年后，吕不韦服毒自杀。
吕不韦工作出色政绩显著，经过十几年不懈的努力把秦国建设得富有而强大，为秦始皇统一中国打下坚实基础。但是非常不幸，晚节不保，最后栽到生活作风问题上。
嬴政亲政后，郑国渠事件爆发。虽然秦始皇权衡之后决定继续修建郑国渠，但郑国渠事件引起朝中广泛议论。
秦国贵族把矛头对准来秦国任职的外地人，攻击外地人坐着秦国的位子，住着秦国的房子，赚着秦国的票子，泡着秦国妹子，却心藏祸心图谋不轨，诸如吕不韦、嫪毐、郑国之流。秦国贵族强烈要求驱逐外地人。
嬴政被说动，一气之下下达《逐客令》，驱逐所有在秦国工作的外地人。
一声令下让所有来秦国工作的外地人丢了饭碗。
楚国人李斯也在驱逐之列。
李斯是吕不韦的门客。吕不韦手下有三千门客，其中很多是外地人。李斯因为得到吕不韦的赏识被提拔为客卿，就是享受卿大夫待遇的高级顾问。
嬴政下《逐客令》主要就是针对吕不韦在朝中的势力，以逐客为名清洗朝堂。李斯自然在驱逐之列。
李斯在事业蒸蒸日上之时被扫地出门很不甘心。他在被遣返途中写了一篇文章，叫《谏逐客令》，劝谏秦王不要因噎废食。他以虞国人百里奚帮助秦穆公成就霸业为例子，说明广纳人才的重要性。从百里奚到商鞅、张仪、范睢，外地人帮秦国崛起成为当今第一强国。外地人对秦国是有功之臣。没有外地人你秦国不过是一个荒蛮小国。你驱逐外地人无异于把人才白白送给六国。秦国再想一统天下就不是那么容易的事了。
这篇文章让嬴政警醒，立即作出批示，暂停执行《逐客令》。
李斯被招回并委以重任。