公元383年五月至七月，桓冲率众十万反攻襄阳，分遣刘波等攻沔北诸城，杨亮攻蜀，郭铨攻武当。
前秦苻睿、慕容垂众五万救襄阳，张崇救武当，张蚝、姚苌救涪城。这是桓冲在淝水之战前夕为了减轻建康压力而采取的一次大规模策应行动，使苻坚南侵之师疲于奔命。谢玄部下广陵相刘牢之亦于此时遣宣城内史胡彬率众向寿阳，以为攻襄阳的桓冲军声援，显示出大敌当前时东晋内部桓、谢两大门阀的团结。
但与此同时，桓冲推荐王荟出任江州刺史，谢安则推出谢輶来当江州刺史，两方冲突又起，最后谢氏让步，司马曜以桓冲自领江州刺史。这反映出门阀之间的潜在矛盾，为同仇敌忾的表象下增添了不和谐音符。
公元383年八月，前秦天王苻坚下诏大举攻晋，试图统一中国，淝水之战终于爆发。苻坚亲率步兵60万、骑兵27万、羽林郎3万，共90万大军从长安南下，绵延数千里，水陆齐进，仅运粮船只就有万艘。
同时，苻坚又命梓潼太守裴元略率水师7万从巴蜀顺流东下，向建康进军。苻坚骄狂地宣称：“以吾之众旅，投鞭于江，足断其流。”这就是著名典故“投鞭断流”的来历。
东晋北上抗击秦军的总共兵力才8万，在宰相谢安的主持下，以谢石为大都督，谢玄为前锋，北府兵为主力，前往迎战。当时秦军前锋苻坚之弟苻融率30万大军首先到达颍口，秦军初战告捷，攻占寿阳，又截断了东晋派来救援的胡彬军的退路，将其团团包围在硖石。苻坚接到捷报大喜，他留大军于项城，带轻骑八千赶到寿阳，又派在襄阳俘获的东晋将领朱序去劝降晋军。
朱序则心怀故国，将秦军部署和盘托出，并建议趁秦军未完全集结，迅速出击。谢石本来是打算坚守不战，听了朱序的话后便改变了作战方针，决定主动出击。十一月，谢玄派刘牢之率精兵五千强渡洛涧，去攻击对手的5万人马，大获全胜，斩前秦梁成等10将。
洛涧之战令晋军信心倍增，谢石继续挥军水陆并进，直抵淝水东岸，在八公山边扎下大营，与寿阳的秦军隔岸对峙。谢玄见双方力量对比悬殊，形势又不容许晋军旷日持久地打消耗战，便派使者去秦营，要求秦军把阵地稍向后退，空出一块地方，好让双方一决胜负。苻坚认为让军队稍向后退，待晋军半渡过河时，再以骑兵冲杀，这样就可以取得胜利，于是就答应了谢玄的要求，指挥秦军后撤。结果秦军一后撤就失去控制，阵脚大乱。
谢玄率领八千多骑兵趁势抢渡淝水，向秦军发动猛攻。朱序这时在阵后乘势喊叫道：“秦军败了！秦军败了！”秦军有很多是强征入伍的，而且由多个民族组成，可谓同床异梦，人心本来就不稳，朱序这一喊，以为真的败了，越发慌乱，争相逃命，几十万军队就像山崩了一样丢盔弃甲的大溃逃。谢玄等乘胜追击，直至青冈十一月的事。
公元389年六月和公元390年正月，镇江陵的荆州刺史桓石民和镇京口的青、兖二州刺史谯王司马恬相继死去，对上下游的争夺遂成为主相相持的焦点。江陵、京口两藩分别为王忱和王恭所得，到公元390年八月，司马道子又以其同党庾楷为豫州刺史。
公元392年十月，王忱病死于荆州刺史任上，激起了孝武帝夺回荆州的努力，东晋政局又为之一变。司马道子欲以王国宝继其弟为荆州刺史，孝武帝自然不乐见荆州这块肥肉落入司马道子手中，他迅速采取行动，不经司马道子所控制的吏部铨选，以“中诏”任命心腹近臣殷仲堪为荆州刺史。
与此同时，司马曜还任命“以才学文章见昵”的郗恢代替以老病退的朱序为雍州刺史，镇守襄阳。透过这一系列的人事变动，司马曜在主相相持中占了上风。
司马曜的皇后是“嗜酒骄妒”的王法慧，她在公元80年去世，此后司马曜未再立后，而是宠幸淑媛陈归女和张贵人。
公元396年九月二十日，孝武帝在后宫清暑殿中与张贵人一起喝酒。孝武帝喝高了，对张贵人开玩笑说道：“你年近三十，美色大不如前，又没生孩子，白占着一个贵人的名位，明天我就废了你，另找个年轻貌美的姑娘。”
可以说正式这句话要了司马曜的命，张贵人听了后内心妒火中烧，而烂醉如泥的司马曜毫无察觉，玩笑越开越厉害，张贵人遂起杀心。她先让孝武帝周边的宦官们也喝醉，等司马曜和宦官们纷纷醉倒睡去后，她召来心腹宫女，乘孝武帝熟睡之际，用被子把睡梦中的司马曜给活活捂死了。
随后，张贵人谎称皇帝于睡梦中“魇崩”。中书令王国宝深夜前来，叩打禁宫的大门，打算进去替皇帝撰写遗诏，被王恭之弟侍中王爽阻止。而当时司马道子也终日声色犬马，由其子司马元显执政，这对父子原本就站在司马曜的对立面，正当主相相持中被孝武帝一方压制，对孝武帝之死求之不得，因而对张贵人不予追究。皇太子司马德宗即位为帝，司马德宗的智力残疾程度甚于晋惠帝，自然也不会追究父皇之死。史学家吕思勉怀疑孝武帝以酒后戏言而被张贵人所弑乃真凶散布的谣言，但他被宫人弑杀应属无疑，从而暗示先帝之死很可能是司马道子父子及其党羽王国宝等人策划的阴谋。