司马道子年轻时就以恬静寡欲而受谢安称许。公元372年9月12日受封琅邪王，食邑一万七千六百五十一户，兼摄会稽国，领会稽内史。
公元380年加开府，领司徒。两年后任录尚书六条事。当时司马道子专权，王妃堂兄王国宝同时是谢安女婿，但因谢安厌恶其品行不端而没有委以重任，但王国宝自以门第，不屈就当次等官员，于是依附司马道子，并离间谤毁谢安，逼得谢安出镇回避。
公元385年，谢安去世，朝廷下诏以其为扬州刺史、录尚书事、假节、都督中外诸军事，原来谢安卫将军府的文武部属皆拨入了骠骑将军府。
公元386年，朝议朝廷军队已经长时间征役，应当置戍南归，转攻为守；当时谢玄北伐军在中原因丁零人翟辽的势力而陷入胶着，谢玄上疏谢罪，朝廷于是就作慰问并让他还镇淮阴。
公元387年再加司马道子徐州刺史、太子太傅。
当时，司马曜因沉迷酒色而疏于政事，而与司马道子一起常常喝酒。当时司马道子既为扬州刺史亦录尚书事，权倾天下，他又亲近僧尼、宠信小人，尤以时任侍中的王国宝卑下讨好司马道子而特别受其宠信。在这情况下，司马道子宠信的人都趁机玩弄朝权，贿赂买官、政治和刑律都混乱。又因司马道子崇尚佛教而耗费过多，令士民不堪命。
由于朝政混乱，中书郎范宁向司马曜陈述朝政得失，令孝武帝对司马道子心生不满，不过表面上仍然待他优厚。另外，王国宝阿谀奉承司马道子之事令范宁看不过眼，劝孝武帝贬黜他，但王国宝却反诬陷范宁，令孝武帝无奈贬他到豫章任太守。如此司马道子一党的权势就更盛。其中因为贿赂而得亲近司马道子的赵牙和茹千秋，一个耗费巨资为司马道子宅第建筑山水设施，另一个更卖官贩爵，聚敛了过亿钱财。
司马道子又恃著皇太妃李陵容宠爱，有时因酒意而有失礼之事，令孝武帝难以忍受，只因皇太妃之故而没有废黜他。孝武帝认为司马道子不是治国之能臣，当时又因王国宝与孝武帝亲近的王珣等人不和，孝武帝于是以外戚王恭为青兖二州刺史、殷仲堪为荆州刺史、郗恢为雍州刺史，以他们作为外援抗衡司马道子的势力，同时留王珣及王雅在朝。司马道子于是升王国宝为中书令、中领军，又引王国宝堂弟王绪为心腹，主相之间朋党相争。
公元392年，司马曜以其子司马德文为琅邪王，司马道子于是徙封会稽王。公元396年，司马道子解徐州刺史予刘该，同年司马曜被张贵人所杀，晋安帝即位，朝廷下诏内外事务皆要咨询司马道子，行辅政之责。因为孝武帝突然死亡，故此未及写下遗诏，安置朝中王珣和王雅都没有实权，故司马道子掌握权力，并且宠信王国宝及王绪，让他们参与朝权。
青兖二州刺史王恭一直厌恶王国宝弄权，常直言斥责，令司马道子既怨惮亦忿恨他。公元397年，王恭不能再忍受王国宝弄权，于是联结殷仲堪起兵讨伐王国宝。司马道子畏惧王恭，但求了事，于是将罪责推向王国宝，并命谯王司马尚之收捕王国宝到廷尉，及后赐死王国宝并处死王绪，又遣使向王恭道歉。王恭于是撤还京口。
司马道子此后忌惮王恭和殷仲堪以军事相逼，于是以司马尚之与司马休之有才略而引其为腹心，又听从司马尚之所说树立外藩，于是出司马王愉为江州刺史。不过，此举招来豫州刺史庾楷不满，因为司马道子割原本由他都督的豫州四郡交给了王愉都督。
庾楷上表抗议不果后就鼓动王恭讨伐司马尚之，王恭终在公元398年与庾楷及殷仲堪、桓玄举兵讨伐王愉及司马尚之兄弟。司马道子曾试图劝止庾楷，但遭庾楷拒绝。司马道子面对王恭诸军举兵，不知所措，会稽王世子司马元显则力主讨伐王恭，朝廷加司马道子黄钺，以司马元显为征讨都督，统王珣、谢琰等人抵抗。司马道子将军事都委托给司马元显，自己则终日饮酒。及后司马尚之大败给桓玄，进至石头城，司马道子守中堂以备桓玄进攻，但期间却发生小插曲，有一匹马在军中乱走，士兵扰乱不安，竟令不少士兵掉进长江江水中溺死。
司马元显及后成功策反王恭手下北府军将领刘牢之，王恭兵败被处死，但殷仲堪、杨佺期和桓玄等军仍在建康附近的蔡洲。左卫将军桓脩此时向司马道子进言，建议司马道子以利益诱使桓玄和杨佺期二人，令二人反抗殷仲堪。司马道子于是分别让桓玄任江州刺史及雍州刺史，并以桓修为荆州刺史，又贬殷仲堪为广州刺史。
不过，此举未能瓦解殷仲堪军团，反令三人移镇寻阳，联合抗拒朝命，对抗朝廷。最终司马道子唯有以朝廷之名下诏慰问殷仲堪等人请求和解，又让殷仲堪复任荆州刺史，危机才得以解决。
公元399年，司马元显因司马道子有疾兼每天酒醉，知朝望已失，于是暗示朝廷解授司徒及扬州刺史，更由司马元显自任扬州刺史。司马道子酒醒后才知道，虽然大怒，但不能做什么。后司马元显加录尚书事，当时人以司马道子为东录；司马元显为西录。不过司马道子仍然酗酒，大小政事都由司马元显掌握，故此当时司马元显的西府有很多人拜访，而东府则门可罗雀。
公元401年，叛民孙恩进攻三吴，并循海进攻京口，当时刘牢之在会稽未返，司马元显率兵抵抗但屡战不利。面对如此险境，司马道子别无他法，只有每天在蒋侯庙祷告。只因刘裕击溃孙恩，以及司马尚之和刘牢之及时回军才逼使孙恩北逃，京师得以解危。
公元402年，司马元显讨伐桓玄，司马道子获授侍中、太傅，并将骠骑将军府中幕僚都移到太傅府。不过桓玄顺江南下抵抗，击败了司马尚之，刘牢之又背叛了司马元显，令司马元显兵众溃败。司马元显随后问计于司马道子，但司马道子唯有对其哭泣。桓玄随后掌握朝政，杀司马元显及其党羽，又流放司马道子到安成郡。
至同年十二月庚申日，被守卫司马道子的御史杜竹林因桓玄的指示以毒酒杀死司马道子，享年三十九岁。晋安帝闻讯在西堂为其哭丧三日。
公元404年，桓玄因刘裕起兵而败死，时大将军司马遵总摄万机，追尊司马道子丞相，并派司马珣之到安成郡迎其灵柩。公元405年，谥司马道子为文孝王，让司马道子与会稽王妃合葬于王妃陵。