公元249年，司马伦被封为安乐亭侯。五等制建立后，改封为东安子，拜谏议大夫。晋武帝司马炎即位，封他为琅琊王。
因让散骑将刘缉收买工所的人打算盗窃御裘坐罪，廷尉杜友以法断刘缉弃市，司马伦应与刘缉同罪。有司奏司马伦爵位重又是亲属，不能连坐。谏议大夫刘毅反驳说：“王法赏罚，不论贵贱，然后才可以使礼制齐一刑典显明。
司马伦明知御裘不同寻常，却不明白地告诉手下，本与刘缉同罪，可以按亲属和地位酌量减罪，而不能置而不问。应该按法律折中，如杜友所说。”晋武帝认为刘毅说的对，然而司马伦是自己亲叔父，所以下诏赦免了他。等到了封国，任东中郎将、宣威将军。
公元275年―279年，改封为赵王，升为平北将军、都督邺城守事，后进安北将军。
公元291年，迁为征西将军、开府仪同三司，镇守关中。司马伦刑赏不公，引致氐族、羌族反叛，于是被征召回京。不久，拜车骑将军、太子太傅，深度接交皇后贾南风及贾母郭槐，谄媚侍奉中宫，为贾后所亲信。要求任录尚书事，张华、裴頠坚决不同意。又要求当尚书令，张华、裴頠又不同意。
公元299年，愍怀太子司马遹遭贾后陷害而被废黜太子之位。司马遹被废后，让司马伦领右军将军。
公元300年，当时的左卫司马督司马雅以及常从督许超，都曾侍奉东宫太子，二人为太子无罪被废而感伤，便与殿中中郎士猗等商量废贾后，复太子之位，因张华、裴頠不愿废贾后之志难改，难以与他们图谋，司马伦执掌重要的兵权，性情又贪功冒进，可借他的力量成事，便劝说司马伦宠幸的臣子孙秀道：“中宫贾后凶狠嫉妒无道，与贾谧等人一起废了太子。现在国家没有嫡系继嗣，社稷危险，大臣将会起事。而你名义上侍奉中宫，与贾后、郭氏亲善，太子被废，都说你们参与了此事，一旦另起事端，灾祸一定会牵连到你们。为何不事先谋划一下呢？”
孙秀同意了，告诉司马伦，司马伦采纳了这个意见。于是告诉通事史令张林以及省事张衡、殿中侍御史殷浑、右卫司马督路始，让他们当内应。事将要发起时，孙秀知道太子聪明，如果回到东宫，会与贤人谋及政事，估计自己必定不得志，便又劝司马伦说：“太子为人刚猛，不能为私事而干求请见。明公您一向侍奉贾后，时议都认为您是贾后的私党。现在虽然想为太子建大功，可太子心有宿怨，一定不会对您增加赏赐。会说为百姓之望所逼迫，将功折罪罢了。这是招致灾祸的办法。现在暂且缓慢行事，贾后必定会加害太子，然后废弃贾后，既为太子报仇，又足以立功，哪只是避免灾祸呢？”司马伦听从了他的意见。孙秀便稍稍泄漏废贾后复太子之位的计策，让贾谧的同党大都知道。司马伦、孙秀于是劝贾谧等人及早杀死太子，以杜绝众人之望。
皇太子遇害之后，司马伦、孙秀的谋划更厉害，而司马雅和许超怕以后致祸，对以前的计谋反悔，便托辞有病。孙秀又告诉右卫佽飞督闾和，闾和依从，约定四月三日夜晚三更一刻，以鼓声为号。
到了约定的时间，便假诏敕令三部司马道：“中宫与贾谧等人杀我太子，现在让车骑进入废除贾后。你们都应听从命令，赐爵为关中侯。不听命的，诛灭三族。”
于是众人都听从命令。司马伦又假诏开门晚上入宫，把军队陈列在路南，派翊军校尉、齐王司马冏带领三部司马一百人，打开宫门进入。华林县令骆休为内应，迎惠帝驾临东堂。于是废贾后为庶人，把她囚禁在建始殿。拘捕吴太妃、赵粲以及韩寿的妻子贾午等人，交付行刑司考究查实。下诏告知尚书废贾后之事，并拘捕贾谧等人，召集中书监、侍中、黄门侍郎、八坐等人都连夜入殿，逮捕张华、裴頠、解结、杜斌等人，在殿前诛杀他们。
尚书开始怀疑诏书有诈，郎师景露出手版上奏请求皇帝手诏。司马伦等人认为败坏众人情绪，斩首示众。第二天，司马伦坐于端门，屯兵向北，派尚书和郁持节把贾后送到金墉。杀赵粲叔父中护军赵浚以及散骑韩豫等，朝廷内外的官员多被罢免。司马伦不久又假诏自己任命持节、大都督、督中外诸军事、相国，侍中、赵王如故，完全依照司马懿辅佐魏国的办法，设置左右长史、司马、从事中郎四人，参军十人，掾属二十人，军队一万人。任命他的儿子赵王世子、散骑常侍司马荂为冗从仆射，司马馥为前将军、济阳王，司马虔为黄门郎、汝阴王，司马诩为散骑侍郎、霸城侯。孙秀等所封都是大郡，兼有兵权，文武官封侯的几千人，百官都听令于司马伦。
淮南王司马允、齐王司马冏认为司马伦骄纵僭位，内心怀有不平之意。孙秀等人也深以为忌，便让司马冏出镇许地，收回了司马允的护军。司马允发愤，起兵讨伐司马伦。司马允失败灭亡后，司马伦加九锡，增加封邑五万户。司马伦假装谦让，诏书派百官到他府上劝进，由侍中宣读诏书，然后他才接受。加封司马荂为抚军将军、领军将军，司马馥为镇军将军、护军将军，司马虔为中军将军、右卫将军，司马诩为侍中。又任孙秀为侍中、辅国将军、相国司马、太子右率。张林等人，都位居要职。增加司马伦相府兵为二万人，与皇帝的护卫相同，还暗藏了些兵士，总数超过三万。把东宫的三个门都建成四角华丽的望楼，又隔断宫的东西道路为外部边界。有人对孙秀说道：“散骑常侍杨准、黄门侍郎刘逵要梁王司马肜来诛杀司马伦。”恰好有星象的异常变化，便徙司马肜为丞相，居住司徒府，让杨准、刘逵转任外官。[5]赵王司马伦没有学问，不知书；孙秀也由于狡黠小聪明，贪求淫利。与他共事的人，都是邪佞之徒，只追逐荣禄名利，没有深谋远虑的谋略。司马荂见识浅薄，司马馥、司马虔也都凶狠暴戾，司马诩愚蠢顽劣又轻佻，各自乖异，互相憎恨诋毁。孙秀的儿子孙会，二十岁，当射声校尉，娶惠帝女河东公主。公主母丧不到一年，便纳聘礼。孙会形体矮小面貌丑陋，像个下等的奴仆。当初与富家儿子在城西贩马，百姓忽然听说他娶了公主，没有谁不惊骇。（本章完，。）