吕蒙随后说道：“士别三日，即更刮目相待，兄长知道这件事太晚了啊！”从此，二人结为好友，过从甚密。
时吕蒙与成当、宋定、徐顾三人的军营离得很近。后三人去世，其子弟年幼，不能任事，孙权想把他们的部队都合并给吕蒙。吕蒙坚决推辞。他给孙权上书，指出徐顾等三人勤于职事，忠于国家，子弟虽然年纪小，但不能废黜。连续上书三次，孙权才听从他的意见。吕蒙又为三将的子弟请老师，精心辅导。
曹操派庐江人谢奇任蕲春典农，驻扎在皖城的田乡，屡次侵扰边境。吕蒙派人诱使投降，谢奇不从，吕蒙就寻其破绽发动袭击，谢奇退缩，部下扶老携幼，纷纷投降。
建安十八年（公元213年）正月，曹操亲率十万大军进攻孙权，进至濡须口，攻破孙权军江西营寨，俘虏都督公孙阳。吕蒙随孙权统领七万部众抗御曹操。吕蒙多次献奇计，且均有效验。还劝孙权在夹水口建立船坞。
吕蒙防范敌兵，精到细密。后曹操遥望孙权的军队，见阵容威严，布防严密，慨叹说道：“生子当如孙仲谋。”遂不敢轻易冒进。适值长江春讯将至，孙权写信劝曹操尽速撤兵，曹操也审时度势，主动撤军而回。
建安十九年（公元214年），曹操为充实军粮，派庐江太守朱光在皖城地区屯兵耕地，种植稻谷。又派间谍招降鄱阳一带的强盗头目，作为内应。吕蒙认为“皖县田地肥沃，如果粮食丰收，他们的兵员就会添增，这样一连几年，曹操的优势就显露出来了，应该早点拿下皖县。”孙权采纳了他的意见。
五月，大雨使江河水涨；闰月，孙权率军沿江而上，进攻皖城。朱光收聚部众据城坚守。孙权问计于诸将，诸将欲修筑土山，添置攻城器具。吕蒙说道：“主公，制造攻城设备和堆土成山，须多日才能完工。到那时，敌人城防已经巩固，援兵必定到来，我们将不能夺得皖城。况且我军乘雨多水大而来，如果旷日久留，大水必定渐渐退走，我们回兵的道路会遇到困难，我以为那是很危险的。现在看来，此城不会十分坚固，我三军士气高昂，四面齐攻，很快就可攻克，然后趁大水未退而回军，这才是大获全胜的策略。”
孙权采纳了这一建议。吕蒙举荐将军甘宁为升城督，率领精锐士卒，从拂晓发起猛攻。吕蒙擂鼓助威，甘宁身先士卒，吕蒙以精锐紧随登城，仅一顿饭时间，就将城攻破，擒朱光，俘数万人。驻守合肥的曹魏大将张辽得知皖城告急，急忙率兵驰援，至夹石，闻皖城已失，只好筑垒硖石南而还。
此战，对孙权控制江淮地域起重要作用。孙权认为此战吕蒙功劳最大，重加奖赏，当下任命他为庐江太守。所俘获的人马也都分给了吕蒙，还特赐他寻阳屯田六百户，官属三十人。[18]
吕蒙返回寻阳。不久，庐陵盗贼为乱，诸将屡次征剿未平。孙权说：“鸷鸟累百，不如一鹗。”下令让吕蒙前往征讨。吕蒙兵至庐陵，擒杀首恶，余下的全部释放，让他们复操旧业。
刘备占据荆州，派关羽镇守。孙权屡次索要，刘备拒不归还。
建安二十年（公元215年），孙权派吕蒙率两万兵士去攻取长沙、零陵、桂阳三郡。吕蒙传檄长沙、桂阳，二郡望风归附，惟零陵太守郝普守城不降。刘备闻后，见形势危迫，匆忙从蜀郡赶到公安，令关羽争夺三郡。
孙权当时住在陆口，指挥诸军。孙权一面派鲁肃率万人屯驻益阳抵抗关羽，一面传递紧急文书给吕蒙，让他放弃零陵，立即回师增援鲁肃。
当初，吕蒙平定长沙，率兵赶赴零陵，路过酃县时，顺路找到了零陵守将郝普的旧友邓玄之，把他带在军中，想让他诱降郝普。吕蒙得信后，他并未公布，而是连夜招集将领，布置方略，说天亮就要攻城。
布置完毕，他对邓玄之说道：“郝子太知道世间存有忠义，也想行忠义之事，但不明白时势。左将军刘备在汉中，被夏侯渊围困住。关羽在南郡，而今我们主上亲自前抵南郡。近来攻破樊城关羽的大本营，解救酃县，关羽已被孙规击败。这些都是近期发生的事，您都亲眼所见。他们现在首尾各处一方，自救都来不及，哪有余力再营救零陵啊！现在我们的士卒精锐，人人都想为国立功，主上正调遣大军，相继上路进发。眼下子太的性命朝夕难保，却苦等毫无希望的救援，就同牛脚印坑中积水里的鱼，还希望用江、汉的水来活命，其毫无可依赖也是很清楚的事。如果子太能够将士齐心，坚守孤城，尚能苟延残喘一些日子，以等待后来有所投靠，这也算可行。如今我缜密计划安排好兵力，用来攻城，过不了一天，就会将城攻破，城破之后，他自己身死于事无补，而让百岁的老母，满头白发受人诛杀，岂不痛心？我猜想他是得不到外面的信息，还以为有外援依靠，故此才顽固到今天这个地步。您可前去见他，向他陈述这种利害。”
邓玄之会见郝普，把吕蒙的意思转述给他。郝普信以为真，心中恐惧，准备投降。邓玄之先出城报告吕蒙，说郝普一会儿便至。吕蒙预先命令四领，各选百人，待郝普出城，马上抢入，守住城门。不久，郝普出城，吕蒙迎上去，拉住其手，跟他一起上了船。
寒暄之后，拿出孙权的紧急文书给他看，拍着手大笑。郝普接过文书，知刘备已到公安，关羽已到益阳，方知中计，“惭恨入地”。吕蒙智取郝普后，又与孙皎、潘璋率部并进，赶赴益阳。双方大战在即，时值曹操攻打汉中，刘备后方吃紧，被迫与孙权讲和。孙权也想乘机攻取合肥，同意罢兵。双方议定以湘水为界，孙权把零陵郡和郝普等还给刘备。为表彰吕蒙的战功，以寻阳、阳新为吕蒙的食邑。（本章完，。）