鲁肃刚到夏口，闻曹操已向荆州进兵。鲁肃日夜兼程，等他到了南郡，刘表的儿子刘琮已经献出荆州降曹，刘备准备南撤渡江。鲁肃当机立断，去找刘备。在当阳长阪，鲁肃与刘备相遇。鲁肃说明了孙权派自己来的使命，然后和刘备共论天下形势，并问刘备准备到哪里去。刘备说想去投奔苍梧太守吴巨。鲁肃说吴巨是个没有作为的庸人，劝刘备不要去依靠他。接着，详细述说孙权的情况和江东的实力，劝刘备与孙权联合，共拒曹操。
刘备听了鲁肃的分析，决定并力抗曹。这时诸葛亮正跟随着刘备，鲁肃对诸葛亮说道“我是你哥哥的朋友”，两人当即结下交情。刘备率部进驻夏口，派诸葛亮随鲁肃去柴桑会见孙权。
孙权得知曹操准备渡江东侵，召集众位将领商议，将领们都劝孙权降曹。唯鲁肃不发一言。
孙权起身入厕，鲁肃跟到屋檐之下。孙权知他要单独表述意见，就拉着他的手说道：“子敬先生如之奈何？”
鲁肃回答说道：“主公，刚才观察众人议论，都是想让您失误，不足以与他们共谋大事。当今我鲁肃可以迎接曹操，对于将军来说却不能。为什么这么讲？如今我迎降曹操，曹操理当送我回到故乡，品评我的声名地位，总还能做个小官，乘牛车，有随从，交游士大夫，慢慢升迁上去，也少不了做个州郡长官。而主公您迎降曹操，将把您作如何安置呢？希望您早定大计，再莫听取众人的议论。”
孙权听完，叹息道：“这些人的主张，深深让我失望，现在子敬先生阐明长远大计，正与我的想法一致，这是上天将你赐给我啊！”
此时周瑜正在外地，鲁肃劝孙权将他召回。周瑜归来，更坚定了孙权的抗曹决心。孙权授权周瑜，让他主持战事，任命鲁肃为赞军校尉，帮助周瑜运谋划策。终于在赤壁大败曹军。
赤壁战后，孙权愈加倚重鲁肃，把他称作自己的邓禹。后刘备派人谒见孙权，请求借荆州。吕范等将领劝孙权扣留刘备，周瑜在外地，也上疏陈说此意。唯鲁肃从全局考虑，劝孙权把荆州借给刘备，以孙刘联合，共同抗曹。
鲁肃说道：“主公固然神武盖世，但曹操的势力太大了。我们刚刚占有荆州，恩德信义尚未广行于民众。如果把荆州借给刘备，让他去安抚百姓，实是上策。因为这样一来，曹操多了一个敌人，我们多了一个朋友。”孙权同意了鲁肃的主张。曹操闻孙权借荆州给刘备的消息时，正在写信，震惊之下，落笔于地。
周瑜病危，写信给孙权，推荐鲁肃代替自己。信中说道：“当今天下，正值混乱多事，这正是我日夜忧心的事，愿陛下预先考虑尚未发生的事，然后才想到安逸享受。现在既然与曹操作对，刘备近在公安，边境附近的百姓尚未归附，应当用良将前往驻守镇抚。鲁肃的智谋才略足以胜任，请求起用他来接替我。我死之日，也就没有牵挂的事了。”
孙权采纳了周瑜的建议，当即任命鲁肃为奋武校尉，接替周瑜统领部队。周瑜私属部队四千多人，以及原来的奉邑四县，全都转归鲁肃所有。鲁肃开始时驻守江陵，后移兵下驻陆口。威望恩义，大行于众，部属增加万余人，被任命为汉昌太守、偏将军。
建安十九年（公元214年），随孙权攻破皖城，改任横江将军。
在此之前，益州牧刘璋法度纲纪颓败废弛，周瑜、甘宁等人曾劝孙权借机攻取蜀地。孙权就此事征询刘备的意见，刘备心中有自己的打算，假意对孙权说道：“我与刘璋托名为皇族后裔，希望借助先人英灵，以匡救汉室。如今刘璋得罪了大家，我独自心内惊惧不安，不敢听说攻取蜀地的话语，希望您对他实行宽恕。如果这个请求没有得到答复，我当披散头发归隐山林。”
孙权答应了刘备的请求。然而，后来刘备却向西进军，图谋吞并刘璋，留关羽镇守荆州。孙权明白刘备的意图后，勃然大怒，骂道：““狡猾的东西竟敢耍弄诈术！”对刘备深为不满。
这时鲁肃与关羽邻界统兵，疆土犬牙交错，多次发生摩擦。鲁肃顾全大局，总是以友好的姿态安抚双方。刘备平定益州，孙权请刘备归还荆州中的长沙、零陵、桂阳三郡。刘备不肯。孙权派吕蒙率军进取，长沙、桂阳二郡望风归附，唯有零陵太守郝普坚守不降。刘备得知，亲自引兵五万从成都赶回公安坐镇，派关羽率军三万争夺三郡。孙权也从秣陵进驻陆口，派鲁肃率领一万人屯守益阳，和关羽对抗。
鲁肃为了大局，邀请关羽相见，提出各自将兵马布置在百步以外，只有将军们各带单刀赴会。鲁肃做出决定后，他部下将领怕出变故，劝鲁肃不要轻蹈险地。鲁肃毫无畏惧，他说道：“事到今日，应该把话说清。刘备辜负国家，是非尚未论定。关羽又能怎么样呢？”毅然赴会。
会上，鲁肃数次指责关羽道：“我们江东真心诚意将土地借给你们，是因为你们兵败远方而来，无有立足之地。现在已经得到益州，既然没有奉还荆州意思，那么就只要求你们归还三郡，而你们还不从命。”
鲁肃话音未落，荆州方面的一将说道：“说到土地，只有仁德之人才能占有，哪来一家永远占住不放的道理！”
鲁肃当即大声喝叱，辞色严厉。关羽此时也操刀而起，对那人说道：“这些自然是国家大事，他知道什么！”用眼光示意那人离去。
单刀会没有结果，双方僵持不下，战争一触即发。时曹操进攻汉中，刘备害怕失去益州，派人跟孙权讲和。双方议定，以湘水为界，平分荆州。江夏、长沙、桂阳三郡属孙权，南郡、武陵、零陵三郡属刘备。孙、刘休兵罢战。史称“湘水划界”。（本章完，。）