刘备死后，刘禅封诸葛亮为武乡侯，设立丞相府署，让诸葛亮自选僚属，全权处理国事。不久，又让诸葛亮兼任益州牧。朝中政事无巨细，都由诸葛亮一人裁决。诸葛亮从此开始了主政生涯
其时南方几郡同时起兵叛乱，诸葛亮考虑到新遭国丧，故此不便派兵镇压，且派遣使者访问吴国，加强与吴国的亲善友好关系，于是两国结为盟国。
建兴三年诸葛亮率军南征，到秋天南方叛乱被彻底平定。诸葛亮南征是主政之后第一次大规模用兵，可是这时候的蜀国其实其实兵马并不多，所以诸葛亮根据实际情况采取攻心的策略。再次最著名的就是七擒七纵，诸葛亮来到南中不断取得胜利，而且俘虏了孟获，孟获是被当地少数民族和汉人所敬仰的人。
诸葛亮就放了孟获，让他军营中参观，问孟获：“我的营寨怎么样。“
孟获说：“我以前不知道虚实，如果知道虚实，一定容易胜。“
诸葛亮笑着放走孟获，总共七次，诸葛亮还要放走孟获，孟获才服输答应不造反。没有写明这些仗都是怎么打的，但是从这里可以看出诸葛亮心胸和韬略。从诸葛亮出师表中五月渡泸深入不毛这一句说明其实胜利并不容易。
诸葛亮给这些少数民族带来耕种和织布的技术，为民族融合做出一定贡献，不过军费由这些地区承担，也带来了一定的负担。这次南征解决后顾之忧，而且没有任用官员，让当地人自己治理。以后这里没有出现大规模反叛，可见诸葛亮政策有一定效果。
南征回来诸葛亮训练兵马，准备北伐。写下著名的出师表
现在天下一分为三，而我蜀汉国力困乏，确实处在生死存亡的危急时刻。
然而宫中侍卫近臣勤奋不懈，前方忠诚将士忘死舍生，只是追念先帝在世时对他们的恩荣，想转用来报答陛下。
陛下确实应该广开言路，兼听各方意见，以继承光大先帝的美德，振奋仁人志士的精神，不可妄自菲薄，谈吐不顾原则，以致阻塞臣民忠心劝谏的言路。
宫廷与官府是一个整体，赏罚褒贬，一视同仁。
如果有作恶犯法或行善尽忠的人和事，都应该交给有关主管官员判定对他们的惩处或嘉赏，以显示陛下的公正严明，不可偏见行私，使宫廷内外的法度有所不同。
侍中、侍郎郭攸之、费祎、董允等，都是忠良诚实之人，他们的心志思想忠诚纯洁，所以先帝选拔他们留给陛下任用。
臣下认为宫廷中的事情，无论大小，都可以同他们商量，然后施行，这样定能补偏救缺，收到集思广益的成效。
将军向宠，言行公正、性情和善，精晓军事，以前先帝曾予试用，称赞他是有才有能之人，因此大家商议推举他担任中都督。
臣下认为军中之事，都可先与他商议，这样定能使军内和睦、进退配合，将卒配备得当。
亲近贤臣、疏远小人，这就是前汉兴盛强大的主要原因;亲近小人，疏远贤臣，这就是后汉衰弱颓败的重要祸根。
先帝在世时，常常与臣谈论此事，没有一次不为桓、灵二帝叹息痛心。
侍中郭攸之、费祎尚书陈震、长史张裔、参军蒋琬，这都是忠诚可靠、誓死守节的贤臣，希望陛下亲近他们、信任他们，这样兴盛汉室就指日可待了。
“臣下本是普通百姓，自己耕食于南阳，只求在乱世中苟全性命，不求在诸侯手下做官扬名。
先帝不嫌臣下卑贱浅陋，屈驾亲谒，三顾茅庐求访微臣，向臣下询问天下大事，臣因此感激不已，便答允为先帝奔走效劳。
后来遇上军事失利，臣受任于败军之际、奉命于危难之间，自是至今已是二十一年了。
先帝深知臣为事谨慎，所以在临终前将国家大事托付给臣。
臣自接受遗命以来，日夜愁虑叹息，惟恐所托之事不能收到成效，以至损伤先帝知人之明，因而五月渡过泸水，率军深入不毛之地。
如今南方已被平定，兵力战具准备充足，应该鼓励督领全军，北定中原，竭尽自己的平庸才能，铲除凶险奸恶的敌人，兴复汉室，使国都能返迁洛阳。
这即是臣下用来报答先帝、效忠陛下的职责!“至于权衡国事、进献忠言，此乃郭攸之、费祎、董允的责任。
希望陛下将讨伐奸贼、复兴汉室的任务交付臣下，讨伐无成绩，则治臣之罪，以告先帝在天之灵。
如果没有劝勉陛下发扬德行之忠言，则追究郭攸之、费祎、董允等怠慢失职之过。
陛下也应当自我多加深思，向群臣征询治国良策，明鉴和采纳正确的意见，牢记先帝在遗诏中的告诫。
这样臣下就受恩非浅、感激至深。
现在为臣即将远离陛下，起草此表，泪如雨下，不知所言是否得当。”
其实出师表大家熟悉，都说诸葛亮没有选拔人才，蜀国无人才是诸葛亮造成的显然不是事实，诸葛亮在世的时候，选拔出很多人才，比如继任者蒋琬，费祎，魏国降将姜维这些都是诸葛亮选拔，这些人才至少支撑诸葛亮死后，二十几年蜀国江山。说诸葛亮嫉贤妒能显然是不符合事实的。
诸葛亮亲自攻打祁山军容整齐，赏惩肃严，号令分明，南安、天水、安定三郡叛魏归蜀，一时间整个关中地区震动惊惧。取得一定的成功，诸葛亮任用马谡在街亭败给张颌，虽然是马谡不听调动，但是诸葛亮是有责任的。
诸葛亮迁移西县百姓千余户，退军汉中，处死马谡，向全军承认错误，并向后主上奏说:“臣下以浅薄的才能，担当了不能胜任的职务，亲自领受君令和所赐锦旗斧钺以激励三军，却未能按照规章、严明军纪，面临大事而犹豫决策，以致发生了街亭违背军令的错误，箕谷发兵失于处事不谨慎，其责任都由于为臣用人不当。
臣下既无知人之明，考虑问题又多有糊涂之处，依据《春秋》军事失利先罚主帅的典则，此次战争失误的主要责任在臣。自请降职三级，以罚过错。”于是后主改任诸葛亮为右将军，代行丞相事，仍如以前一样总管全国军政。
这次征伐是诸葛亮最接近成功的一次，因为魏国没有想到，诸葛亮会去攻打魏国，诸葛亮斩了马谡，而且自己自请降职。
当时就有人觉得诸葛亮不该斩马谡，可是诸葛亮一向公正严明，诸葛亮当时并没有孩子，就请求诸葛瑾把诸葛乔给自己做儿子，诸葛亮很喜爱他，但还是让他参加艰苦的运粮工作，其实诸葛亮做什么事情都是以身作则，杀马谡也是这样，从来不包庇亲近的人，而诸葛亮降职，虽然实际职务和从前一样，但诸葛亮没有推脱过错，其实人都是这样看见别人错误容易，看见自己错误难，认错更难。看曹操面对错误时知错，改错，但是从不认错，可见认错其实相对来说更难。
后来诸葛亮在这年的冬天又出
征都来得快去的也快，是粮草不济而撤退，粮草是限制诸葛亮的主要因素，但是在撤退时候斩杀了王双。
整体上没有成功，有小的胜利。
229诸葛亮派遣陈式领兵攻打武都、阴平。魏国雍州刺史郭淮率领众军准备攻打陈式，诸葛亮亲自领兵进取建威，郭淮只得退守雍州，诸葛亮于是平定武都、阴平二郡。取得了小的成功。但成就并不大。
诸葛亮吸取教训在231年再次兵出祁山，用木牛运送物资，这次准备充分，可是却遇到了司马懿，司马懿是诸葛亮一生最大的敌人，这次虽然是两人正式交手，可在这之前就有过智谋的碰撞，比如诸葛亮想策反孟达，可是被司马懿察觉，迅速剿灭孟达。
而这次交手，司马懿的策略很简单就是不交战，坚守不出，诸葛亮被迫撤退，撤军部队不散其实并不容易，因为容易被追杀。可是诸葛亮做了严密防守。
根据魏略中记载司马懿派张颌去追，张颌对司马懿说：“兵法上说围城一定要留出一条路，回去的敌人不要追赶。司马懿不听。张颌不得已追击中了诸葛亮的埋伏，乱箭穿身。这是魏略当中的记载，
根据三国志诸葛亮传的记载根本看不出与诸葛亮交手的是司马懿，而是张颌。为什么会这样三国志的作者陈寿是蜀国人，后来归降于晋朝，而司马懿是晋朝的奠基者，所以有些话不方便说，其实陈寿的父亲因为触犯军法被诸葛亮处置了，有人说是杀了，有人说是关进牢狱。
但陈寿还能相对公正的为诸葛亮做传，抛开私人恩怨，只从历史的角度，国家的角度去写已经很不简单了。其实陈寿为诸葛亮做传记已经冒了很大风险。所以陈寿也是了不起的。
诸葛亮回到蜀国后没多久再次出兵，也是最后一次，纵观诸葛亮这几次出兵第一次时机很好，但用人失误，其他几次因为缺少粮草，小胜而回，也可以说没有实现目标。